高價(jià)值的創(chuàng )新產(chǎn)品，不僅可以填補現有治療方法的空白，更能夠為患者提供安全性更高、療效更優(yōu)的療法；而一個(gè)科學(xué)完善的知識產(chǎn)權（IP）體系對于創(chuàng )新藥企進(jìn)行成本高、風(fēng)險高的研發(fā)，以發(fā)現新的、更可負擔的產(chǎn)品從而延長(cháng)和改善全球患者的生命健康至關(guān)重要。
近年來(lái)，中國醫藥產(chǎn)業(yè)加速轉型升級，我國知識產(chǎn)權保護體系持續完善，既鼓勵創(chuàng )新，又能最大限度地降低不確定性，有利于企業(yè)根據實(shí)際情況科學(xué)協(xié)調藥品研發(fā)路線(xiàn)和專(zhuān)利布局規劃，對維護專(zhuān)利權人合法權益，增強創(chuàng )新主體專(zhuān)利自信，激發(fā)創(chuàng )新活力，具有長(cháng)期正面的現實(shí)意義。
保護創(chuàng )新藥知識產(chǎn)權
推動(dòng)原創(chuàng )新藥惠及患者
原研創(chuàng )新藥的研究具有投入高、開(kāi)發(fā)難度大、研發(fā)過(guò)程漫長(cháng)、失敗風(fēng)險高的特點(diǎn)，專(zhuān)利和其他知識產(chǎn)權保護機可制提供必要的獨占期，使從事創(chuàng )新研發(fā)的藥企能夠獲得回報，使得研發(fā)下一代挽救生命、改善生命的創(chuàng )新藥物成為可能。
在藥品領(lǐng)域，2021年6月，修改后的《專(zhuān)利法》引入了藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機制 （“專(zhuān)利鏈接”）和藥品專(zhuān)利保護期延長(cháng)制度，以保護藥品專(zhuān)利權人合法權益，鼓勵新藥研究和促進(jìn)高水平仿制藥發(fā)展，使我國藥品知識產(chǎn)權保護制度進(jìn)一步與國際接軌。
基于頂層法規的頒布，國家藥監局、國家知識產(chǎn)權局聯(lián)合發(fā)布《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機制實(shí)施辦法（試行）》。隨后，最高人民法院發(fā)布《關(guān)于審理申請注冊的藥品相關(guān)的專(zhuān)利權糾紛民事案件適用法律若干問(wèn)題的規定》，國家知識產(chǎn)權局發(fā)布《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機制行政裁決辦法》，通過(guò)建立一系列細化制度和措施，實(shí)現“專(zhuān)利鏈接”制度正式落地執行。
行業(yè)普遍認為，藥品“專(zhuān)利鏈接”制度的確立，進(jìn)一步強化了藥物相關(guān)的專(zhuān)利保護，促進(jìn)醫藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)的健康發(fā)展。該制度不僅促進(jìn)了原研藥和仿制藥的有序競爭和健康發(fā)展，也將進(jìn)一步提升藥品的可及性，保障廣大群眾的生命健康。
在市場(chǎng)準入端，知識產(chǎn)權保護生態(tài)也在加速完善。2022年12月，國家知識產(chǎn)權局、國家醫療保障局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于加強醫藥集中采購領(lǐng)域知識產(chǎn)權保護的意見(jiàn)》，落實(shí)國務(wù)院關(guān)于完善醫藥產(chǎn)品集中采購的知識產(chǎn)權保護機制，構建協(xié)調統一的信息共享機制，鼓勵醫藥領(lǐng)域創(chuàng )新發(fā)展，優(yōu)化營(yíng)商環(huán)境，加強在醫藥集中采購領(lǐng)域中知識產(chǎn)權保護，加強防范侵權行為。
事實(shí)上，創(chuàng )新藥物研發(fā)可謂“九死一生”，行業(yè)內更是有著(zhù)著(zhù)名的研制一款創(chuàng )新藥需要耗費十年時(shí)間，花費十億美元的“雙十定律”。這意味著(zhù)，創(chuàng )新藥最終能否獲批上市存在著(zhù)高投入和高不確定性風(fēng)險。
完善創(chuàng )新藥物知識產(chǎn)權保護，在完善構建藥物創(chuàng )新生態(tài)，確保醫藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新可持續，推動(dòng)原創(chuàng )新藥惠及患者等方面，都將發(fā)揮根本性的決定作用，這也是我國專(zhuān)利制度與時(shí)俱進(jìn)、驅動(dòng)創(chuàng )新的體現，為醫藥行業(yè)的自主創(chuàng )新和高質(zhì)量發(fā)展提供了制度激勵和司法保障。
高價(jià)值創(chuàng )新突破獲得認可
聚焦未被滿(mǎn)足的臨床需求
按照國際慣例，仿制藥企為加速產(chǎn)品上市，會(huì )向原研藥發(fā)起專(zhuān)利挑戰，一旦專(zhuān)利被無(wú)效或仿制藥被確認不構成專(zhuān)利侵權，就能在第一時(shí)間將產(chǎn)品推向市場(chǎng)，這對很多仿制藥企業(yè)非常具有吸引力。業(yè)內人士指出，仿制藥企業(yè)發(fā)起專(zhuān)利挑戰將逐漸走向常態(tài)化，對于原研企業(yè)而言，專(zhuān)利有效性的核心地位將更加突出。
以近期市場(chǎng)關(guān)注度較高的心血管產(chǎn)品沙庫巴曲纈沙坦鈉片為例。
在中國，原研產(chǎn)品沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商品名：諾欣妥®）于2017年獲批心衰適應癥，并于2019年通過(guò)國家醫保談判進(jìn)入乙類(lèi)目錄，為產(chǎn)品服務(wù)廣闊基層患者提供了堅實(shí)基礎。2021年，諾欣妥®進(jìn)一步獲批用于治療原發(fā)性高血壓的適應癥，打破我國高血壓領(lǐng)域10年無(wú)新藥困境，進(jìn)一步覆蓋心血管患者的全病程管理。
目前，諾欣妥®尚有若干核心專(zhuān)利處在有效期內。其中，專(zhuān)利名稱(chēng)為“血管緊張素受體拮抗劑和NEP抑制劑的藥物組合產(chǎn)品”、專(zhuān)利號為ZL200680001733.0的專(zhuān)利自2018年起先后受到若干家仿制藥企業(yè)的挑戰。2021年7月，國家知識產(chǎn)權局審理后作出三個(gè)決定，均確認該專(zhuān)利在修改的權利要求的基礎上維持有效。國家知識產(chǎn)權局維持該專(zhuān)利有效的決定也體現出我國的藥品專(zhuān)利制度對醫藥創(chuàng )新的認可。除該項核心專(zhuān)利外，諾華在中國還有針對沙庫巴曲纈沙坦鈉復合物的另一項授權專(zhuān)利（專(zhuān)利號：ZL201210191052.2），目前也處于有效狀態(tài)。該兩項專(zhuān)利的二十年專(zhuān)利保護期均至2026年11月。
上世紀90年代，心衰治療理念進(jìn)入“神經(jīng)體液治療階段”，采用ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的“金三角”治療方案逐漸被臨床廣泛選擇。然而，心衰治療費用高、死亡率高依然長(cháng)期困擾著(zhù)臨床治療，患者存在巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求。
進(jìn)入新世紀之后，心衰治療理念也隨之發(fā)生了重要轉變，心衰創(chuàng )新藥物也迎來(lái)了里程碑式突破。2014年，大規模、全球多中心的Ⅲ期PARADIGM-HF研究結果公布，對比傳統的金三角藥物血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類(lèi)藥物——依那普利，沙庫巴曲纈沙坦鈉片能顯著(zhù)降低射血分數降低的心衰（HFrEF）患者心血管死亡風(fēng)險20%，首次因心衰住院風(fēng)險21%，全因死亡風(fēng)險16%[1]。正是基于PARADIGM-HF突出的研究結果，諾欣妥®于2015年7月獲美國FDA批準用于治療射血分數下降心衰（HFrEF）患者，并于2021年2月獲得FDA治療慢性心力衰竭的擴展適應癥批準，成為全球首個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲批用于依據指南明確診斷的兩種主要心力衰竭類(lèi)型的治療藥物，適應人群既包括射血分數降低的心力衰竭患者（HFrEF）也包括許多射血分數保留的心力衰竭患者（HFpEF）。*
值得關(guān)注的是，諾欣妥®的藥物活性成分LCZ696是由沙庫巴曲與纈沙坦按照1:1摩爾比例結合而成的以結晶形式存在的鹽復合物[2][3]。LCZ696的獨特性之一在于它是一個(gè)具有特定化學(xué)和晶體結構的超分子復合物。將兩種有效的藥物成分結合在同一晶胞內，使得他們可以在體內同時(shí)釋放。在犬體內，口服LCZ696片劑后纈沙坦的暴露量是同時(shí)分別口服沙庫巴曲片劑與纈沙坦片劑后的3倍。同樣，人口服LCZ696片劑后，纈沙坦的暴露量高于纈沙坦單藥市售制劑代文®。與纈沙坦單藥相比，LCZ696給藥后的纈沙坦暴露量提高40%[2]。上述實(shí)驗均顯示，LCZ696與沙庫巴曲/纈沙坦的物理混合物相比，其生物利用度明顯提高。
諾欣妥®在幫助心衰患者降低住院率及死亡風(fēng)險方面也有卓越表現。相比現有心衰藥物，諾欣妥®具有明顯的臨床治療優(yōu)勢，使用諾欣妥®的患者3年死亡和心衰住院率降低[1]，顯著(zhù)的臨床獲益有望加速諾欣妥®對ACEI/ARB類(lèi)藥物的替代。
基于PARADIGM-HF研究等充足的循證醫學(xué)證據，沙庫巴曲纈沙坦鈉片成為歐洲、美國、中國相關(guān)指南及共識均推薦的優(yōu)選心衰治療藥物。
《2018中國心力衰竭診斷和治療指南》中提到，對于HFrEF患者，推薦使用ACEI（Ⅰ類(lèi)推薦，A級證據）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB，Ⅰ類(lèi)推薦，A級證據）或ARNI（Ⅰ類(lèi)推薦，B級證據），聯(lián)合β受體阻滯劑，部分患者合用醛固酮受體拮抗劑，以減少心衰的發(fā)病率及死亡率。
同時(shí)，CHAMP-HF研究顯示：在真實(shí)世界中，沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療32天就能改善患者的KCCQ評分，與隨機對照試驗（RCT）結果一致，提示藥物能顯著(zhù)改善患者的癥狀和生活質(zhì)量[4]。此外，歐洲多項真實(shí)世界研究均表明，沙庫巴曲纈沙坦鈉片能有效持續改善心衰患者的生活質(zhì)量。
不難感受到，隨著(zhù)我國對于加大藥品領(lǐng)域知識產(chǎn)權保護力度，對醫藥創(chuàng )新成果給予更多重視、扶持和保護，類(lèi)似諾欣妥®這樣的全球高價(jià)值創(chuàng )新藥物將能夠更多更好地惠及廣大人民群眾。
