6月16日，中國國家藥品監督管理局正式批準羅氏小分子利司撲蘭口服溶液（Evrysdi）上市，用于治療2月齡及以上患者的脊髓性肌萎縮癥（SMA）。
利司撲蘭是全球以及中國首個(gè)獲批治療SMA的口服藥物。目前，針對SMA共有3款治療藥物，諾華的基因療法Zolgensma以超210萬(wàn)美元的價(jià)格位居全球最昂貴藥物榜首，Biogen反義療法諾西那生是2020年最暢銷(xiāo)的SMA藥物，隨著(zhù)羅氏小分子利司撲蘭的上市，SMA領(lǐng)域格局或將發(fā)生改變。
小分子勢起，挑戰先進(jìn)技術(shù)藥物
2018年5月，國家衛生健康委員會(huì )等五部門(mén)聯(lián)合制定《第一批罕見(jiàn)病目錄》，共收錄121種疾病，脊髓性肌萎縮癥（SMA）便是其中之一。作為第二常見(jiàn)的嬰幼兒致死性常染色體隱性遺傳疾病，SMA發(fā)病原因主要是由運動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（SMN1）的缺失或突變，導致全身功能性SMN蛋白表達不足，進(jìn)而影響患者的運動(dòng)、呼吸、吞咽以及脾臟、心臟、胰腺等多器官，甚至威脅生存。SMA新生兒發(fā)病率約為1/10000~1/6000，人群攜帶率為1/72~1/47，具有種族差異性；中國尚無(wú)大規模的研究數據，估計的人群攜帶率為1/83~1/42（脊髓性肌萎縮癥的臨床實(shí)踐指南，中華醫學(xué)會(huì )）。
Biogen的諾西那生是最早上市的SMA治療藥物，在實(shí)現連續三年的增長(cháng)之后，在2020年顯示下降趨勢，COVID-19國際大流行或許是其中的客觀(guān)因素。即使如此，諾西那生仍然是三個(gè)上市藥物中2020年銷(xiāo)售額最高的藥物。當然，羅氏的小分子藥物Evrysdi于2020年8月上市，銷(xiāo)售額自然不能相提并論，諾華的Zolgensma超高治療費用也造成支付難題。
不過(guò)，這些問(wèn)題也在逐步解決中。出于昂貴的治療費用考慮，諾華為鼓勵保險公司承保Zolgensma，允許部分保險公司在5年內以每年42.5萬(wàn)美元進(jìn)行分期支付，這一措施無(wú)疑推動(dòng)了Zolgensma的銷(xiāo)售增長(cháng)。Evrysdi相繼在歐盟、中國和日本獲批上市，3款藥物在相同的市場(chǎng)環(huán)境中將開(kāi)啟直接的競爭。
根據3家公司今年的Q1財報數據，諾西那生是唯一出現銷(xiāo)售額下滑的藥物，盡管在美國之外的市場(chǎng)仍保持增長(cháng)。但是，隨著(zhù)Evrysdi在歐盟和中國的上市，諾西那生能否保持增勢仍不確定。
隨著(zhù)國內對創(chuàng )新藥的重視，以及國家和醫保相關(guān)的配套政策，對于創(chuàng )新藥的支付環(huán)境和接受度也在向好。利司撲蘭國內上市或許不會(huì )對全球格局產(chǎn)生重大影響，但對于諾西那生而言，可能會(huì )進(jìn)一步降低其銷(xiāo)量。根據醫藥魔方IPM數據，諾西那生國內銷(xiāo)量2020年實(shí)現擴增，達到4.3千萬(wàn)元。
諾西那生采用鞘內注射，藥品一旦從冰箱取出復溫后必須及時(shí)使用。對于發(fā)病常處于嬰幼兒的患者而言，不僅腰穿操作要求高，術(shù)中麻醉和術(shù)后并發(fā)癥，如惡性高熱、感染、腎毒、急性嚴重血小板計數降低等更是增加了潛在危險因素。當然，維持治療每4月給藥一次，但相對于術(shù)中的緊張情緒和術(shù)后管理，或許每日口服一次也不會(huì )令患者反感。
市場(chǎng)競爭，藥品價(jià)格也是重要決定性因素。參考國外治療費用，利司撲蘭的年費用超過(guò)30萬(wàn)美元，高于諾西那生國內維持年治療費用，這或許是國內暫時(shí)無(wú)法接受的價(jià)格。諾華擁有全球最昂貴藥物Zolgensma，或許出于成本和競爭優(yōu)勢的考慮，也在推進(jìn)利司撲蘭相似的小分子候選藥物Branaplam的臨床研究。
傳統不落后，療效最重要
小分子相較于基因治療、反義療法無(wú)疑是傳統手段。但是，本質(zhì)上3款藥物都是通過(guò)調節基因表達，提高患者體內功能性SMN蛋白水平。
6月18日，諾華在2021 年歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì ) (EAN) 虛擬會(huì )議上更新了Zolgensma臨床Ⅲ期中兩隊列最終結果。Zolgensma是FDA率先批準的基于腺相關(guān)病毒載體的一次性靜脈輸注基因療法，適用于治療2歲以下患有脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 且運動(dòng)神經(jīng)元存活基因 1（SMN1）中存在雙等位基因突變的兒科患者。更新的數據顯示，在SPR1NT 兩拷貝隊列中，所有癥狀前接受過(guò)治療的兒童 (14/14，100%)， 在14個(gè)月大時(shí)沒(méi)有任何類(lèi)型的呼吸支持下達到生存的次要終點(diǎn)，并且完成獨立坐立≥30 秒的主要終點(diǎn)；11名患者 (79%) 可以獨立站立，9名患者 (64%) 可以獨立行走。幾乎所有患者 (13/14) 在18個(gè)月時(shí)都達到了額外的次要療效終點(diǎn)，即適合年齡的體重維持、無(wú)需非口服喂養支持。
在Zolgensma的STR1VE-EU治療研究中，大多數兒童 (27/32, 82%) 實(shí)現了1型SMA自然病程中未觀(guān)察到的發(fā)育運動(dòng)里程碑。77%患者實(shí)現了頭部控制，16名患者(49%)實(shí)現獨自坐立≥30秒，包括所有達到獨自坐立≥10秒主要終點(diǎn)的14例患者。2名患者在輔助下站立，1名患者在18個(gè)月時(shí)可以自行爬行、站立和行走。安全性方面，1名患者經(jīng)歷了嚴重的缺氧缺血性腦損傷和呼吸窘迫，并導致死亡，根據尸檢結果認為與Zolgensma治療無(wú)關(guān)。33名患者中有32 名至少發(fā)生過(guò)1次 AE，其中6名經(jīng)歷了13起由研究者得出的與Zolgensma相關(guān)的嚴重不良事件。
6月10日，Biogen也在Cure SMA 2021會(huì )議上公布了一項諾西那生的長(cháng)期療效的新數據。諾西那生已被批準用于治療患有脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 的嬰兒、兒童和成人患者，并在 50多個(gè)國家/地區上市，并有多項臨床研究仍在進(jìn)行。一項NURTURE研究分析顯示，兒童在出現癥狀前開(kāi)始使用SPINRAZA 治療，92%的嬰兒約4年后仍保持吞咽能力。在 SHINE研究中患有遲發(fā)性SMA的兒童和青少年，SPINRAZA的長(cháng)期治療可改善步行距離并減少疲勞。
羅氏在今年4月份，也更新了一項全球Ⅱ/Ⅲ期臨床（FIREFISH）研究PART 2部分的2年數據，評估Evrysdi (risdiplam) 在1-7個(gè)月有癥狀的1型脊髓性肌萎縮癥 (SMA)嬰兒患者中的療效和安全性。該研究的主要終點(diǎn)是嬰兒在第12個(gè)月時(shí)能夠在沒(méi)有支撐的情況下至少坐立5秒的百分比。數據顯示，接受 Evrysdi治療的嬰兒表現出在沒(méi)有支撐的情況下坐立至少5秒和30秒的能力有所提高。24個(gè)月的數據顯示，從第12個(gè)月開(kāi)始持續改善，61% (25/41，vs 29%) 患者能夠在沒(méi)有支撐的情況下坐立至少5秒，44% (18/41)患者根據評估量表，能夠在沒(méi)有支撐的情況下靜坐至少30秒。安全性方面，最常見(jiàn)的不良事件是上呼吸道感染 (54%)、肺炎 (46%)、發(fā)熱 (44%)和便秘 (29%)等。
每一位孤膽勇士都值得敬佩
2021Q1的數據顯示，Zolgensma銷(xiāo)售額同比增長(cháng)81%，Evrysdi接受治療的患者人數增長(cháng)50%以上達到1600人，而諾西那生銷(xiāo)售額卻同比下滑約7%?？梢哉f(shuō)，Zolgensma和Evrysdi都顯示了不錯的增長(cháng)趨勢，而Zolgensma的價(jià)格優(yōu)勢使銷(xiāo)售額達到3.19億美元；但是，兩個(gè)藥物中，Evrysdi治療的患者數量并沒(méi)有處于劣勢。
當然，市場(chǎng)格局的變換涉及眾多因素，包括藥物價(jià)格、療效和安全性、給藥方式等，甚至外界的環(huán)境因素也會(huì )產(chǎn)生重大影響，如醫保支付、COVID-19大流行等。隨著(zhù)Zolgensma和Evrysdi全球上市，特別是可以唯一居家給藥的Evrysdi口服溶液制劑帶來(lái)的便利性，脊髓性肌萎縮癥 (SMA)治療格局或將發(fā)生改變。但是，對于每一個(gè)有勇氣和能力在罕見(jiàn)病領(lǐng)域開(kāi)展探索的企業(yè)而言，無(wú)論其市場(chǎng)規模如何，都應值得被尊重。
國內首個(gè)小分子基因剪接劑上市，挑戰全球最昂貴藥物
來(lái)源：哈藥集團
日期：2021.06.27
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